Исследователи из онкологического центра им. Киммела Университета Джонса Хопкинса открыли новый способ подавления роста раковых клеток, воздействуя на фундаментальный процесс клеточной биологии — синтез рибосомальной РНК. Это открытие может стать основой новой терапевтической платформы против рака с генетической нестабильностью, включая формы, устойчивые к стандартному лечению. В центре внимания исследования оказался ключевой фермент РНК-полимераза 1 (Pol 1), отвечающий за транскрипцию рибосомальной РНК, которая необходима для формирования рибосом — структур, производящих белки. Учёные показали, что его ингибирование не просто останавливает рост опухолевых клеток, но и запускает специфическую реакцию на стресс, сопровождающуюся изменениями в сплайсинге РНК.
Процесс сплайсинга РНК определяет, какие из множества возможных вариантов белков будут синтезированы в клетке. Оказалось, что в условиях блокировки Pol 1 активируется альтернативная регуляция, зависящая от белка RPL22 — компонента рибосомы, который неожиданно проявил себя как регулятор сплайсинга. Он работает совместно с белками RPL22L1 и MDM4, влияя на формирование зрелых мРНК и, как следствие, на продукцию белков. Этот механизм оказался особенно важным в опухолях с дефицитом репарации несоответствий (MMRd), где наблюдаются частые мутации, характерные для колоректального рака, рака желудка и эндометрия. Такие опухоли ранее считались трудноподдающимися лечению из-за высокой генетической изменчивости.
На модели с использованием более 300 линий раковых клеток исследователи показали, что опухоли с нарушениями в гене RPL22 или с повышенной экспрессией MDM4 и RPL22L1 проявляют повышенную чувствительность к ингибиторам Pol 1. Применение двух соединений, BMH-21 и нового препарата BOB-42, показало ярко выраженное снижение роста опухолей — до 77% в моделях колоректального рака и меланомы. Это свидетельствует о возможной универсальности механизма и высокой эффективности нового подхода. Результаты испытаний на животных моделях подтвердили, что препарат безопасен и высокоэффективен против опухолей, несущих мутации, затрудняющие обычную терапию.
Кроме того, наблюдаемые изменения в сплайсинге РНК могут иметь последствия для иммунного ответа организма. Поскольку белки, формирующиеся в результате сплайсинга, являются мишенями для иммунной системы, их модификация может усилить антигенность опухоли и повысить эффективность иммунотерапии. Это даёт надежду на комбинированные подходы, где ингибиторы Pol 1 будут использоваться совместно с иммуностимулирующими препаратами для достижения более выраженного противоопухолевого эффекта.
Таким образом, новое исследование демонстрирует, что вмешательство в синтез рибосомальной РНК запускает целый каскад событий в клетке, нарушая работу опухолевых механизмов на уровне регуляции РНК. Этот подход не только подавляет рост опухоли, но и влияет на её взаимодействие с иммунной системой, открывая широкие перспективы для разработки новых лекарств. Учёные планируют дальнейшее изучение роли RPL22 и его взаимодействия с другими белками, чтобы разработать препараты, нацеленные на индивидуальные особенности опухолей. Возможность точечной коррекции опухолевых механизмов на молекулярном уровне делает этот метод одним из самых многообещающих в онкологии ближайшего будущего.
А затем «Добавить на главный экран». 