Учёные из Токийского столичного университета сделали важный шаг в понимании того, как клетки могут противостоять действию противораковых препаратов, в частности аловудина — аналога нуклеозидов, обрывающего цепь ДНК. Такие соединения применяются с 1980-х годов для терапии вирусных и онкологических заболеваний, так как они встраиваются в ДНК быстро делящихся клеток, прерывая её репликацию. При этом опухолевые и инфицированные клетки поглощают их в больших количествах, что тормозит их рост.
Однако высокая токсичность некоторых препаратов, включая аловудин, ограничивает их клиническое применение. Одной из причин является недостаточное понимание того, как здоровые клетки избегают повреждений. В новом исследовании внимание учёных было сосредоточено на белке лоскутной эндонуклеазы-1 (Fen1), участвующем в репарации ДНК. Этот фермент удаляет короткие одноцепочечные фрагменты, образующиеся при копировании ДНК — так называемые фрагменты Оказаки.
Эксперименты на модельных клетках показали, что дефицит Fen1 делает клетки крайне чувствительными к аловудину, замедляя репликацию ДНК. Но неожиданно выяснилось, что дополнительная потеря другого белка — 53BP1, связанного с участками разрыва двухцепочечной ДНК, частично восстанавливает устойчивость к препарату. Это указывает на сложный баланс между механизмами репарации: при отсутствии Fen1 образуются длинные выступающие фрагменты ДНК, которые блокируются 53BP1, препятствуя их удалению другими путями, что останавливает синтез ДНК.
Кроме того, исследование показало, что феномен действия Fen1 не зависит от работы белка BRCA1, ключевого участника пути гомологичной рекомбинации (HR), уже ранее известного как важного фактора устойчивости к аловудину. Подавление Fen1 или HR по отдельности снижает толерантность клеток, но их одновременное подавление усиливает эффект в разы.
Это открытие имеет несколько перспективных направлений применения: выявление биомаркеров для прогнозирования эффективности химиотерапии; разработка новых комбинаций препаратов, учитывающих дефицит Fen1 в опухолевых клетках; снижение токсичности при лечении рака груди за счёт таргетного подхода.
В дальнейшем учёные планируют провести аналогичные исследования на клетках человека, чтобы оценить, как результаты можно адаптировать для лечения различных типов опухолей, включая солидные формы рака.
А затем «Добавить на главный экран». 