ALKBH3 усиливает гликолиз и устойчивость к доксорубицину при трижды негативном раке молочной железы: роль m¹A-регуляции мРНК ALDOA

Современные методы лечения трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ) во многом опираются на химиотерапию, включая применение доксорубицина. Однако одной из главных проблем остается развитие лекарственной устойчивости опухолевых клеток, что значительно снижает эффективность терапии и ухудшает прогноз пациентов.

Новое исследование, опубликованное в *Acta Pharmaceutica Sinica B*, проливает свет на молекулярный механизм, лежащий в основе устойчивости клеток ТНРМЖ к доксорубицину. В центре внимания оказался фермент ALKBH3 — РНК-деметилаза, удаляющая метильную метку m¹A (N¹-метиладенозин) с мРНК. Этот фермент оказывает влияние на энергетический метаболизм опухолевых клеток, в частности, на гликолиз — ключевой путь генерации энергии в быстро делящихся опухолевых клетках.

В ходе экспериментов было установлено, что клетки ТНРМЖ, резистентные к доксорубицину, характеризуются более активным гликолизом и повышенным синтезом АТФ по сравнению с чувствительными клетками. При подавлении активности ALKBH3 наблюдалось значительное снижение потребления глюкозы, продукции лактата и выработки АТФ, что указывает на участие этого фермента в регуляции метаболической активности опухоли.

Центральным элементом изучаемого механизма выступает альдолаза А (ALDOA) — фермент, играющий ключевую роль в гликолизе. ALKBH3 воздействует на стабильность мРНК ALDOA, устраняя метильную метку m¹A в её 3'-нетранслируемой области (3'UTR). Это деметилирование предотвращает связывание с деградационным комплексом YTHDF2/PAN2–PAN3, который в норме способствует разрушению мРНК ALDOA. Таким образом, ALKBH3 повышает устойчивость мРНК ALDOA, увеличивая уровень белка и активируя гликолиз, что в конечном итоге усиливает химиорезистентность опухолевых клеток.

Эксперименты in vitro и in vivo подтверждают: ось ALKBH3/ALDOA напрямую способствует развитию устойчивости к доксорубицину. Более того, клинический анализ тканей пациентов с ТНРМЖ показал, что повышенная экспрессия ALKBH3 и ALDOA ассоциируется со снижением общей выживаемости. Это подчеркивает прогностическое значение этой молекулярной оси и её потенциальную ценность как мишени для терапии.

Таким образом, ALKBH3 играет ключевую роль в формировании химиорезистентности при ТНРМЖ за счёт посттранскрипционной регуляции ALDOA и усиления гликолитического обмена. Терапевтическое ингибирование ALKBH3 может стать перспективным направлением в преодолении устойчивости к доксорубицину у пациенток с агрессивными формами рака молочной железы.