Как опухоли обходят терапию: резистентность к EGFR-подавлению при раке молочной железы и опухолях головы и шеи

Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) долгое время рассматривался как перспективная мишень при лечении опухолей, характеризующихся его гиперэкспрессией — таких как рак молочной железы, а также рак головы и шеи. Однако в клинической практике эффективность терапии, направленной на ингибирование EGFR, часто оказывается ограниченной из-за устойчивости опухолей к лечению. В новом обзоре, опубликованном 25 июня 2025 года в журнале Oncotarget, ученые из Университета Цинциннати проанализировали молекулярные механизмы, объясняющие причины этой резистентности и возможные стратегии её преодоления.

Рак молочной железы — особенно в форме трижды негативной карциномы — нередко демонстрирует устойчивость к EGFR-ингибиторам. Основные механизмы этой резистентности включают: ядерную транслокацию EGFR, где он участвует в репарации ДНК; активацию рецептора лиганд-зависимым способом, даже при терапии; а также включение параллельных сигнальных каскадов. Например, раковые клетки могут задействовать другие рецепторные тирозинкиназы (RTK), такие как MET, AXL и RON, сохраняя рост и пролиферацию даже при фармакологическом подавлении EGFR.

В опухолях головы и шеи к резистентности часто приводят воспалительные пути, активируемые через сигнальный каскад TLR4–MyD88, а также мутации или утрата супрессорных генов, таких как PTEN. Эти изменения снижают зависимость опухоли от EGFR и позволяют ей активировать альтернативные механизмы выживания. Таким образом, однократное воздействие на EGFR недостаточно для остановки роста опухоли: она продолжает существовать за счет обходных молекулярных путей.

Актуальные исследования предлагают комбинированные подходы к лечению: ингибиторы EGFR назначают в сочетании с другими препаратами, нацеленными на MET или воспалительные сигнальные белки. Например, двойное ингибирование EGFR и MET демонстрирует повышенную эффективность в доклинических моделях. Кроме того, в фокусе внимания — сочетание EGFR-антител (например, цетуксимаба) с иммунотерапией (пембролизумаб, ниволумаб), особенно при лечении рецидивирующих и метастатических опухолей головы и шеи.

Одним из многообещающих препаратов стал BCA101 — бифункциональная молекула, одновременно блокирующая EGFR и TGF-β. В сочетании с пембролизумабом в рамках клинического исследования фазы 1 он обеспечил общий показатель ответа в 65% среди пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком головы и шеи.

Кроме того, авторы обзора подчеркивают важность поиска надежных биомаркеров для определения вероятности положительного отклика на EGFR-терапию. Введение предиктивной диагностики может существенно повысить индивидуализацию терапии, минимизируя ненужные назначения и повышая шансы на успех.

Резистентность к EGFR-ингибиторам остается ключевым вызовом в онкологии. Однако понимание сложных молекулярных механизмов позволяет приблизиться к созданию комплексных стратегий терапии, более устойчивых к адаптивным возможностям опухолей. Для пациентов с диагнозом рак молочной железы это открывает перспективы более эффективного и персонализированного подхода к лечению.