Рак молочной железы остаётся одной из наиболее гетерогенных и трудно поддающихся лечению форм опухолей у женщин. Среди факторов, способствующих его злокачественному прогрессированию, ключевую роль играют эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) и стволовые клетки опухоли (СКО). Эти процессы позволяют клеткам опухоли становиться более подвижными, инвазивными и устойчивыми к терапии. Новое исследование проливает свет на молекулярный механизм, с помощью которого белок SIX1 активирует каскад сигналов, усиливающий ЭМП и трансформацию стволовости, в том числе у соседних опухолевых клеток с низкой экспрессией SIX1.
В центре внимания — сигнальная ось SIX1 → ZEB1 → IL6 → STAT3. Было установлено, что SIX1 стимулирует экспрессию транскрипционного фактора ZEB1, который, в свою очередь, активирует ген интерлейкина-6 (IL6), ключевого провоспалительного цитокина. IL6 усиливает фосфорилирование STAT3 — трансдуктора сигналов и активатора транскрипции, — запуская экспрессию пролиферативных и стволовых генов, таких как c-MYC, CYCLIN D1, OCT4, SOX2 и ALDH1A1.
Более того, IL6, выделяемый клетками с высоким уровнем SIX1, может паракринно активировать STAT3 и в соседних клетках с низким уровнем SIX1, усиливая их злокачественный потенциал. Это указывает на кооперативную модель опухолевого микросреды, в которой более агрессивные клетки «перепрограммируют» менее злокачественные, создавая каскад прогрессирования.
Авторы продемонстрировали этот эффект в клеточных линиях (MCF7 и 66cl4), органоидах и животных моделях, подтверждая, что ось SIX1/ZEB1/IL6 стимулирует рост опухоли, её инвазивность, образование метастазов и стволовые свойства. Особенно выражено влияние на образование маммосфер, активность ALDH, субпопуляции CD24⁻/CD44⁺ и CD24⁺/CD49f⁺, а также устойчивость к терапии. Интересно, что блокирование IL6 антителами снижает эти эффекты, особенно в органоидах с низкой экспрессией SIX1.
Клинический анализ показал, что экспрессия генов SIX1, ZEB1 и IL6 тесно коррелирует с экспрессией OCT4, SOX2 и CD44 в тканях рака груди, что делает их потенциальными биомаркерами агрессивности опухоли. Применение scRNA-seq и пространственного транскриптомного секвенирования (ST-seq) подтвердило, что клетки с высокой экспрессией SIX1 локализуются рядом с клетками, демонстрирующими признаки ЭМП и стволовости. Это пространственное влияние подчёркивает роль паракринной передачи сигнала IL6 как механизма распространения злокачественности в пределах опухоли.
Данный сигнальный каскад интересен ещё и тем, что может быть прерван: ингибирование IL6 или STAT3 уже исследуется в других опухолях. В частности, нейтрализация IL6 оказалась более эффективной в моделях с низкой экспрессией SIX1, что указывает на возможность прецизионной терапии, направленной на IL6 или его рецептор, у пациентов с определённым молекулярным профилем.
Это открытие имеет важные клинические последствия. Оно демонстрирует, как один фактор — SIX1 — может запускать цепь событий, усиливающих злокачественность всей опухоли. И что особенно важно: этот механизм можно потенциально блокировать, открывая путь к таргетной терапии. В будущем возможно создание молекулярных тестов на основе уровня экспрессии SIX1/ZEB1/IL6, которые помогут отбирать пациентов для терапии ингибиторами STAT3 или IL6. Особенно перспективным это выглядит при трижды негативном раке груди, лишённом эффективных методов таргетного лечения.
А затем «Добавить на главный экран». 