Рак молочной железы, особенно его наиболее агрессивный подтип — трижды негативный рак молочной железы (TNBC), продолжает оставаться одной из ведущих причин смертности среди женщин во всём мире. Эта форма опухоли известна своей высокой склонностью к метастазированию и ограниченными вариантами терапии. В последние годы учёные всё чаще обращают внимание на метаболические особенности раковых клеток, которые обеспечивают их устойчивость и способность к быстрому росту. Если ранее акцент делался на феномен Варбурга и повышенный гликолиз, то сегодня становится ясно, что митохондриальный окислительный метаболизм играет не менее важную роль в поддержке опухолевой прогрессии и метастазирования.
Митохондрии — это динамические органеллы, регулирующие энергетический обмен, окисление жирных кислот и адаптацию к стрессу. Их функции контролируются процессами деления, слияния и митофагии, которые вместе формируют так называемую митохондриальную динамику. Нарушение этих процессов при раке способствует усилению метаболической гибкости клеток, росту и развитию метастатических очагов, а также формированию устойчивости к химиотерапии.
Ключевые метаболические особенности TNBC включают: повышенную зависимость от окисления жирных кислот и митохондриального дыхания, активное de novo липогенез (через FASN и АТФ-цитратлиазу), усиленное окислительное фосфорилирование (OXPHOS), а также метаболические сдвиги при гипоксии и недостатке питательных веществ. Эти механизмы поддерживают выживание и агрессивность опухоли, создавая потенциальные мишени для терапии.
Митохондриальное деление (через Drp1, Fis1) способствует быстрому размножению и миграции опухолевых клеток. Повышение активности Drp1 связано с более неблагоприятным прогнозом и устойчивостью к лечению, опосредованной Notch1. В то же время процессы слияния митохондрий (через MFN1/2 и OPA1) усиливают окислительное фосфорилирование и снижают уровень реактивных форм кислорода (ROS), подавляя агрессивное поведение опухоли. Ингибирование OPA1, например, снижает инвазивный потенциал клеток.
Митофагия — процесс удаления повреждённых митохондрий — также играет двойственную роль: с одной стороны, она помогает снизить уровень ROS и избежать активации инфламмасом, а с другой — способствует выживанию клеток в условиях стресса. У пациентов с мутациями BRCA1 митофагия нарушена, что способствует воспалению и метастазированию. Интересно, что индукция митофагии с помощью таких соединений, как полифиллин I и силибинин, может запускать апоптоз опухолевых клеток и уменьшать рост TNBC.
Современные экспериментальные подходы показывают перспективность нацеливания на митохондриальную динамику. Ингибиторы деления, такие как Mdivi-1 или пептид P110, демонстрируют снижение метастатического потенциала и повышение чувствительности к химиотерапии. Стимуляция слияния митохондрий (например, через усиление активности MFN2) может ограничивать гликолиз и снижать опухолевую агрессивность. Кроме того, соединения, индуцирующие летальную митофагию (варангалон, кемпферол), или наоборот, блокирующие митофагические пути выживания (цефарантин), открывают новые возможности для терапии.
Однако остаются значительные вызовы. Гетерогенность опухолей, различия в митохондриальной адаптации на разных стадиях и у разных подтипов требуют персонализированного подхода. Метаболическая пластичность опухолевых клеток также может снижать эффективность таргетной терапии, что делает необходимым использование комбинированных стратегий.
Важным направлением будущих исследований является стандартизация митохондриальных биомаркеров, таких как уровни Drp1, и разработка технологий целевой доставки препаратов, включая наночастицы. Также перспективным является объединение данных мультиомных исследований для анализа взаимодействий между метаболическими и иммунными процессами, а митохондриальная трансплантация рассматривается как инновационный метод восстановления функции клеток.
В заключение, митохондриальная динамика становится ключевым элементом понимания метастазирования и устойчивости к терапии при раке молочной железы. Таргетирование процессов деления, слияния и митофагии может стать основой новых стратегий лечения, направленных на ослабление адаптивных механизмов опухоли. Комбинирование митохондриально-ориентированных подходов с персонализированной медициной открывает большие перспективы для борьбы с агрессивными формами рака молочной железы и улучшения прогноза для пациентов.
А затем «Добавить на главный экран». 