В стремлении преодолеть устойчивость раковых опухолей и снизить токсичность терапии ученые сделали шаг, который может изменить подход к лечению онкологических заболеваний. Сотрудничество между Ливерморской национальной лабораторией имени Лоуренса, компанией BridgeBio Oncology Therapeutics и Национальной лабораторией Фредерика позволило создать молекулу BBO-10203 — новое противораковое соединение, способное избирательно блокировать взаимодействие двух белков, участвующих в развитии злокачественных опухолей, не нарушая при этом критически важные метаболические процессы организма.
В отличие от традиционных подходов, разработка препарата велась не методом проб и ошибок, а с применением вычислительной платформы LCADD, объединяющей суперкомпьютерное моделирование, искусственный интеллект и физико-химические симуляции. Ключевые компоненты BBO-10203 были смоделированы на суперкомпьютерах Ruby и Lassen, входящих в инфраструктуру Министерства энергетики США. Благодаря этому стало возможным предсказать поведение молекулы до её реального синтеза, существенно сократив время и стоимость разработки.
Препарат направлен на нарушение белкового взаимодействия между RAS и PI3Kα — двумя регуляторами клеточного роста, часто мутирующими при онкологических заболеваниях. Прежние попытки воздействовать на эти пути сопровождались серьезными побочными эффектами, такими как гипергликемия, нарушающая контроль уровня глюкозы. Однако BBO-10203 демонстрирует способность селективно прерывать эти сигнальные каскады без подобных нарушений.
В доклинических испытаниях соединение эффективно замедляло рост HER2-положительных опухолей, а также опухолей с мутациями PIK3CA и KRAS, включая наиболее распространённые формы — рак груди, легких и колоректальный рак. Кроме того, BBO-10203 усиливал эффект существующих химиотерапевтических схем, что позволяет говорить о его потенциале в качестве компонента комбинированной терапии.
Команда разработчиков называет BBO-10203 «disruptor» — разрушителем. Название подчеркивает его способность не укреплять взаимодействие, а напротив, разрушать критический интерфейс между двумя опухолевыми белками. Это стало возможным благодаря изначальному изучению соединения, обладающего клеевыми свойствами, которое в итоге было трансформировано в агент, блокирующий связывание.
В ходе оптимизации молекулы исследователи проанализировали более 50 кристаллических структур белков и использовали итеративную химию, чтобы добиться максимальной селективности, биодоступности и фармакокинетических характеристик. Такой подход позволил избежать недостатков предыдущих поколений ингибиторов PI3K, которые страдали от токсичности, ограничивавшей их применение в клинической практике.
Испытания первой фазы на пациентах с прогрессирующими формами рака направлены на определение безопасной дозы, оценки переносимости и анализа предварительной эффективности. Особое внимание уделяется формам заболевания, которые ранее считались трудноизлечимыми из-за устойчивости к стандартной терапии и наличия неблагоприятных мутаций.
Препарат стал уже вторым кандидатом от команды LLNL и BBOT, дошедшим до клинической стадии, после BBO-8520, тестируемого на пациентах с мутацией KRASG12C. Это доказывает эффективность вычислительного подхода к созданию лекарств, основанного на синтезе структурной биологии, физики и искусственного интеллекта.
Сегодняшние успехи в молекулярной инженерии позволяют ученым не просто искать, но и точно проектировать лекарственные молекулы под конкретные биологические мишени, обходя токсичные механизмы и повышая избирательность действия. В результате разработка, которая ранее требовала десятилетий, теперь может занимать всего несколько лет, повышая шанс на успех в десятки раз.
Методология LCADD включает: оценку миллионов молекул с использованием ИИ; физико-химическое моделирование взаимодействий; биохимический скрининг in vitro; кристаллографию для подтверждения связывающих поз; итеративное улучшение по фармакологическим свойствам — всё это в одном цикле разработки.
Сочетание вычислительных методов и точной биологии позволило обойти одну из самых стойких проблем онкологии — выборочное ингибирование сигнальных каскадов опухолевых клеток без вреда для здоровых тканей. Теперь появляется возможность создания нового поколения препаратов, ориентированных не просто на подавление рака, но и на высокую безопасность.
По словам исследователей, BBO-10203 может стать прототипом нового класса селективных ингибиторов пути PI3K, лишённых традиционной токсичности. Учитывая растущий интерес к комбинированным протоколам, он также способен укрепить позиции иммунотерапии и таргетных препаратов в общей стратегии борьбы с онкологией.
Медицинское сообщество с интересом следит за развитием испытаний. Если эффективность подтвердится на более крупных когортных исследованиях, BBO-10203 может стать прорывом в лечении трудноизлечимых форм рака — от лаборатории до клиники, всего за шесть лет.
А затем «Добавить на главный экран». 