Как гены и иммунитет взаимодействуют: новый механизм может усилить ответ на иммунотерапию при раке

Новое исследование, опубликованное в Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), проливает свет на редкие, но поразительно эффективные случаи ответа организма на иммунотерапию при лечении рака. Ученые из Института Гарвана и Университета Нового Южного Уэльса в Австралии обнаружили, что снижение активности одного из ключевых генов врожденного иммунитета — NOD2 — может радикально усиливать эффективность иммунотерапии, особенно в сочетании с радиотерапией.

Иммунотерапия, особенно препараты класса анти-PD1, активирует иммунную систему, устраняя тормозящие сигналы, которые раковые клетки используют для уклонения от иммунной атаки. Однако только часть пациентов демонстрирует стойкий ответ на лечение. Почему так происходит, долго оставалось неясным. Исследование, проведённое на 742 пациентах с раком лёгких, показало, что у группы из 40 человек, отреагировавших на терапию особенно сильно, были выявлены унаследованные гипофункциональные варианты гена NOD2, ассоциированные с усиленными аутоиммунными реакциями. Такие изменения наблюдались у них более чем в два раза чаще, чем в общей популяции.

Это открытие указывает на то, что комбинированное блокирование сигнальных путей PD1 и NOD2 способствует более мощной активации иммунной системы, потенциально преодолевая устойчивость раковых клеток. Особенно интересно то, что этот эффект не ограничивается раком лёгких. Анализ данных 160 пациентов с другими типами опухолей, в том числе с колоректальным раком, показал аналогичную закономерность: пациенты с менее активным NOD2 демонстрировали лучший ответ на терапию. Это говорит о возможности универсального механизма, применимого к различным формам рака, включая рак матки, особенно на поздних стадиях, когда выбор эффективных терапий ограничен.

Снижение активности NOD2, как известно, ранее связывали с воспалительными заболеваниями, такими как болезнь Крона. Однако впервые показано, что такой вариант может иметь иммуностимулирующее значение в онкологии. Исследователи предполагают, что в условиях, когда анти-PD1 вызывает аутоиммунный сдвиг, параллельное ослабление сигнального пути NOD2 даёт иммунной системе дополнительный толчок для более агрессивного уничтожения опухоли.

Этот механизм может лечь в основу новых стратегий персонализированной медицины. В будущем тестирование на мутации в гене NOD2 может стать частью диагностики при выборе схемы иммунотерапии, особенно у пациентов с опухолями, демонстрирующими устойчивость к стандартным подходам.

Команда Гарвана и Университета Нового Южного Уэльса продолжает исследовать феномены так называемых исключительных ответов — когда организм пациента даёт крайне выраженную реакцию на терапию, отличающуюся от типичной. Такие случаи помогают выявлять новые молекулярные мишени и разрабатывать более точные, ориентированные на конкретные механизмы препараты.

Ключевыми направлениями будущих исследований станут: 1) углублённое изучение взаимодействия генов врожденного иммунитета с ингибиторами контрольных точек, 2) разработка комбинированных схем терапии с учётом генетического фона пациента, 3) расширение клинических испытаний с фокусом на рак матки, груди, желудочно-кишечного тракта и лёгких, где уже наблюдаются позитивные отклики.

Таким образом, понимание роли гена NOD2 в регуляции иммунного ответа даёт надежду на усиление эффективности иммунотерапии и улучшение прогноза для пациентов с различными видами опухолей, в том числе с агрессивными формами рака матки.