Почему плотная ткань молочной железы повышает риск рака: найден скрытый механизм

Высокая плотность ткани молочной железы давно считается одним из факторов повышенного риска рака груди. Обычно эту связь объясняют сразу несколькими причинами. Плотная железистая и соединительная ткань затрудняет обнаружение небольших опухолей при маммографии, поскольку и она, и многие новообразования выглядят на снимке светлыми. Но постепенно становится ясно: дело может быть не только в диагностической «маскировке». Сама физическая среда внутри молочной железы способна влиять на поведение клеток.

Исследователи Калифорнийского университета в Сан-Франциско изучили один из возможных механизмов этого процесса. Их работа показывает любопытную цепочку: повышение жесткости ткани меняет клеточные сигналы, привлекает иммунные клетки, а те начинают производить вещества, способные повреждать ДНК соседних клеток. Иными словами, окружающая ткань оказывается не просто декорацией, на фоне которой возникает опухоль, а потенциально активным участником событий.

Плотность молочной железы и механическая жесткость ткани — не совсем одно и то же. Плотность, которую оценивают на маммограмме, связана с соотношением жировой, железистой и соединительной ткани. Жесткость на микроскопическом уровне может возрастать, например, при накоплении и перестройке коллагена и развитии фиброза. Однако эти явления способны пересекаться, создавая среду, заметно отличающуюся от нормальной мягкой ткани.

Ученые начали с анализа геномных данных опухолей молочной железы. При неблагоприятном течении заболевания чаще встречалось сочетание нескольких признаков: выраженного фиброза, большого количества макрофагов и повышенного числа изменений ДНК. Макрофаги — клетки иммунной системы, которые в норме можно представить как санитарную службу организма. Они поглощают микроорганизмы, погибшие клетки и клеточный мусор. Но опухолевая среда способна перепрограммировать их поведение.

При исследовании образцов человеческих опухолей обнаружилась еще одна закономерность. В более жестких участках было больше коллагена, макрофагов и признаков повреждения ДНК. Одновременно усиливалась активность сигнального пути STAT3 — молекулярной системы передачи команд внутри клетки, давно привлекающей внимание онкологов.

Эксперименты позволили восстановить предполагаемую последовательность событий. Клетки молочной железы выращивали в средах разной жесткости, имитируя различные механические свойства тканей. В жесткой среде активировался STAT3, после чего клетки начинали выделять сигнальные молекулы, привлекающие макрофаги из кровотока. Получается своеобразный молекулярный сигнал тревоги: изменение физических свойств ткани постепенно меняет ее иммунное окружение.

Но наиболее интересное происходило затем. Оказавшись в жесткой среде, макрофаги испытывали стресс и производили больше активных форм кислорода. Эти химически агрессивные молекулы хорошо известны своей способностью повреждать клеточные структуры. Однако живут они недолго, поэтому возникал вопрос: каким образом эффект способен распространяться на соседние клетки?

Исследователи обнаружили промежуточное звено. Активные формы кислорода окисляли липиды, то есть жировые компоненты макрофагов, в результате чего появлялись реакционноспособные альдегиды. А вот они уже способны покидать иммунную клетку и проникать в соседние клетки молочной железы. Там альдегиды могут вступать в реакции с ДНК, создавая повреждения, которые при неблагоприятном стечении обстоятельств способны закрепляться в виде мутаций.

Механизм напоминает химическую цепную реакцию. Сначала меняется архитектура ткани, затем клетки чувствуют ее необычную жесткость, включают определенные сигнальные программы и привлекают макрофаги. Те производят активные формы кислорода, повреждаются собственные липиды, возникают альдегиды, а уже они достигают соседних клеток и воздействуют на их генетический материал.

Эту картину исследователи проверяли не только в клеточных культурах, но и на животных моделях, а также сопоставляли с биопсиями человека. В жестких и фиброзных тканях действительно обнаруживалось больше макрофагов, альдегидов и признаков повреждения ДНК. Это усиливает аргументы в пользу механизма, хотя не означает, что именно он объясняет все случаи рака молочной железы у женщин с высокой маммографической плотностью.

Практическая ценность открытия может оказаться значительной. Если образование опасных альдегидов действительно является одним из промежуточных этапов канцерогенеза, теоретически появляется возможность воздействовать на него лекарственными средствами. Другой потенциальной мишенью может стать взаимодействие между жесткой тканью, STAT3 и макрофагами. Пока речь идет о направлении дальнейших исследований, а не о готовом способе профилактики.

Для женщин важна и другая оговорка: высокая плотность молочной железы не означает наличие рака и тем более не означает, что заболевание обязательно возникнет. Это фактор риска, который врач рассматривает вместе с возрастом, семейным анамнезом, генетическими особенностями и другими обстоятельствами. Но новая работа меняет само представление о плотной ткани: возможно, она не только мешает увидеть опухоль на маммограмме, но в определенных условиях создает биологическую среду, благоприятствующую ее возникновению.