Почему с возрастом яичники мешают созреванию яйцеклеток

С возрастом яичники меняются не только на уровне гормонов и запаса фолликулов. Меняется и сама механика ткани: окружающая фолликулы строма становится плотнее и жестче. Новое исследование показывает, что это физическое свойство может напрямую мешать созреванию яйцеклеток, нарушая их связь с клетками, которые обеспечивают питание и передают сигналы.

В центре работы — внеклеточный матрикс, то есть сеть белков вокруг клеток, которая формирует своего рода каркас ткани. Одним из ее главных компонентов является коллаген. С возрастом его становится больше, и строма яичника постепенно уплотняется. Авторы сравнили молодую и старую ткань на доклинических моделях и обнаружили, что строма старых яичников примерно в 2,5 раза жестче. При этом сами фолликулы не становились заметно жестче, что указывает на роль именно внешнего окружения.

Чтобы отделить влияние возраста от влияния механики ткани, исследователи взяли молодые фолликулы и поместили их в специальные гидрогели разной жесткости. Одни имитировали мягкую строму молодого яичника, другие — более жесткую среду старого. В жестких гидрогелях фолликулы росли медленнее, гранулезные клетки делились менее активно, а доля яйцеклеток, достигших зрелости, оказалась примерно втрое ниже. Даже те ооциты, которые созревали, чаще имели нарушения мейотического веретена — структуры, распределяющей хромосомы во время деления.

Ключевой механизм оказался связан не с прямым «сдавливанием» яйцеклетки, а с потерей клеточной коммуникации. Ооцит внутри фолликула окружен гранулезными клетками, от которых к нему тянутся тонкие отростки — трансзональные проекции. Через них передаются небольшие молекулы, питательные вещества и сигналы, необходимые для нормального роста и созревания. В более жесткой среде таких контактов становилось примерно на 28% меньше. Похожее уменьшение исследователи обнаружили и в фолликулах, выделенных из старых доклинических моделей.

Иными словами, внешняя ткань меняет состояние яйцеклетки опосредованно: она воздействует на поддерживающие клетки, а те теряют часть контактов с ооцитом. Это напоминает ситуацию, когда жизненно важный объект остается на месте, но каналы снабжения к нему постепенно сужаются. Сам фолликул может быть структурно сохранен, однако обмен веществами и сигналами внутри него становится менее эффективным.

Дальнейший анализ активности генов указал на сигнальный путь TGF-β. Это система клеточной передачи сигналов, которая участвует в росте, дифференцировке и взаимодействии клеток. В жестком окружении гранулезные клетки усиливали работу гена Smad7. Белок SMAD7 действует как молекулярный тормоз: он ослабляет передачу сигналов TGF-β и тем самым мешает формированию трансзональных проекций.

Исследователи попробовали убрать этот тормоз с помощью монгерсена — вещества, снижающего образование SMAD7. Несмотря на то что гидрогель оставался жестким, связи между гранулезными клетками и яйцеклеткой частично восстанавливались. Улучшались рост фолликулов, созревание ооцитов и работа митохондрий — клеточных структур, отвечающих за производство энергии. Это особенно важно для яйцеклетки, поскольку ее созревание требует большого количества энергии и зависит от полноценного обмена с окружающими клетками.

Однако речь пока не идет о готовом лечении возрастного бесплодия. Эксперименты проводились на доклинических моделях и молодых фолликулах, искусственно помещенных в жесткую среду. Неизвестно, даст ли подавление SMAD7 такой же эффект в реально состарившихся фолликулах, где одновременно меняются хромосомы, митохондрии, обмен веществ и гормональная регуляция. Кроме того, блокирование SMAD7 восстановило функцию лишь частично, значит, жесткость ткани действует через несколько механизмов.

Работа важна тем, что добавляет к привычной картине репродуктивного старения еще один фактор — физические свойства ткани. Снижение качества яйцеклеток связано не только с их собственным возрастом, но и с тем, в какой механической среде они развиваются. Если этот механизм подтвердится в дальнейших исследованиях, одной из стратегий может стать не попытка полностью «смягчить» стареющий яичник, а защита фолликулов от неблагоприятных сигналов жесткой стромы.