Рак груди научился обходить лечение: учёные нашли неожиданный механизм

Современные препараты способны надолго сдерживать некоторые виды рака молочной железы, но опухоль иногда находит обходной путь. Особенно важна эта проблема при гормон-рецептор-положительном, или HR+, раке — наиболее распространённом подтипе заболевания. Ингибиторы CDK4/6 стали важной частью его лечения, однако у части пациенток опухолевые клетки со временем приобретают устойчивость. Теперь исследователи обнаружили неожиданный механизм такой резистентности: в нём участвует фермент FAH, который прежде связывали совсем с другой клеточной функцией.

Ингибиторы CDK4/6 воздействуют на белки, необходимые клетке для прохождения клеточного цикла и деления. Если заблокировать этот механизм, чувствительные опухолевые клетки перестают нормально размножаться. В клинической практике препараты этого класса применяются вместе с эндокринной терапией и существенно изменили лечение HR+ рака молочной железы. Но эффективность не означает неуязвимость: опухоль состоит из изменчивой популяции клеток, часть которой способна приспособиться к длительному лекарственному давлению.

Именно происхождение такой приобретённой устойчивости остаётся одной из главных задач онкологии. Если опухоль начинает расти на фоне терапии, врачу необходимо понимать, какой механизм позволил клеткам обойти блокаду и существует ли другая уязвимость, которой можно воспользоваться. Новая работа привела исследователей к фумарилацетоацетатгидролазе, сокращённо FAH.

До сих пор этот фермент был известен прежде всего благодаря своей роли в обмене аминокислоты тирозина. Его привычным рабочим пространством считался цитозоль — внутренняя среда клетки за пределами ядра. Однако исследователи обнаружили FAH в совершенно неожиданном месте: в ядрах клеток рака молочной железы, подвергавшихся воздействию ингибиторов CDK4/6.

Само перемещение оказалось не просто любопытной клеточной аномалией. В ядре FAH приобретал другую функцию, не связанную напрямую с его классической ролью в метаболизме тирозина. Это явление называют неканонической функцией белка: одна и та же молекула выполняет совершенно разные задачи в зависимости от клеточного контекста и места нахождения.

Исследователи выяснили, что ядерный FAH взаимодействует с другим белком — CDK9. Это фермент из семейства циклинзависимых киназ, но его функции отличаются от функций CDK4 и CDK6. CDK9 участвует в регуляции транскрипции — процесса, посредством которого информация ДНК используется для образования РНК и последующего производства необходимых клетке белков.

В присутствии ядерного FAH активность CDK9 усиливалась. В результате опухолевая клетка получала возможность поддерживать программы, позволяющие ей переживать воздействие ингибиторов CDK4/6. Получается своеобразный обходной маршрут: лекарство блокирует один механизм, необходимый для роста, но клетка перестраивает внутреннюю регуляцию и активирует другой путь, помогающий сохранить жизнеспособность и в дальнейшем возобновить размножение.

Особенно важен следующий этап экспериментов. Когда исследователи подавляли CDK9, резистентность, связанная с FAH, обращалась вспять. Это указывает на потенциальную уязвимость устойчивых опухолевых клеток. Если механизм подтвердится в дальнейших исследованиях, воздействие на CDK9 теоретически может стать способом разрушить защитный путь, возникающий при лечении ингибиторами CDK4/6.

Открытие интересно ещё и с диагностической точки зрения. Появление FAH в ядре потенциально может служить биомаркером — наблюдаемым молекулярным признаком того, что опухолевые клетки переходят в устойчивое состояние. В перспективе такой показатель мог бы помочь отличать опухоли, продолжающие отвечать на терапию, от тех, в которых уже запускается механизм лекарственной резистентности.

Это особенно ценно потому, что сегодня устойчивость нередко становится очевидной уже по её последствиям — например, когда обследование показывает прогрессирование заболевания. Биомаркер, возникающий на более раннем молекулярном этапе, теоретически позволил бы заметить перестройку опухоли до того, как она проявится заметным ростом. Однако возможность такого клинического применения ещё необходимо отдельно подтвердить.

Есть и более широкий биологический урок. Метаболические ферменты долго рассматривались прежде всего как своеобразные рабочие инструменты клеточной химии: один расщепляет определённое вещество, другой превращает его в следующий продукт метаболического пути. Но становится всё очевиднее, что некоторые из этих белков способны выполнять дополнительные функции, включая регуляцию активности генов и клеточных сигнальных путей.

Для раковой клетки подобная универсальность особенно полезна. Опухоль существует в постоянно меняющихся условиях: ей приходится переносить нехватку питательных веществ и кислорода, иммунное давление и действие лекарств. Белок, способный сменить местоположение и функцию, может стать частью быстрой адаптации, не требующей создания совершенно нового клеточного механизма.

Однако от лабораторного открытия до новой схемы лечения остаётся существенная дистанция. Тот факт, что подавление CDK9 устраняет FAH-опосредованную резистентность в экспериментальной системе, ещё не означает, что комбинацию ингибиторов CDK4/6 и CDK9 можно немедленно назначать пациенткам. Необходимо определить эффективность, оптимальные дозировки, возможную токсичность и то, какие опухоли действительно зависят от этого механизма.

Особенно важно выяснить, насколько часто ядерный FAH появляется у пациенток с HR+ раком молочной железы в реальной клинической практике. Лекарственная устойчивость редко имеет единственную причину. Разные опухоли могут обходить одно и то же лечение различными путями, а внутри одной опухоли способны одновременно существовать несколько клеточных популяций с разными механизмами выживания.

Поэтому наиболее перспективной выглядит идея точного отбора пациенток. Если дальнейшие исследования подтвердят, что ядерный FAH надёжно указывает именно на зависимость опухоли от CDK9, биомаркер сможет выполнять сразу две функции: предупреждать о формирующейся устойчивости и одновременно подсказывать потенциальную терапевтическую мишень.

Такой подход соответствует общему направлению современной онкологии. Задача заключается уже не только в том, чтобы определить орган и гистологический тип опухоли. Всё большее значение имеет понимание конкретных молекулярных механизмов, которыми пользуются раковые клетки данного пациента в данный момент. Опухоль может меняться под действием лечения, поэтому и терапевтическая стратегия должна учитывать её эволюцию.

Открытие второй функции FAH показывает, насколько неожиданным может оказаться этот поиск. Фермент, известный благодаря обмену тирозина, перемещается в ядро и становится участником механизма, позволяющего клеткам рака молочной железы сопротивляться совершенно другому классу препаратов. Если связь FAH–CDK9 выдержит дальнейшую клиническую проверку, она может дать исследователям одновременно новый маркер резистентности и новую точку для её преодоления.