Ученые нашли новую уязвимость агрессивного рака груди: препарат может остановить рост метастазов
Австралийские исследователи обнаружили молекулярный механизм, который может стать новой мишенью при лечении тройно-негативного рака груди — одной из наиболее агрессивных форм заболевания. Ученые установили связь между уровнем микроРНК miR-342, активностью сигнального пути E2F и способностью опухолевых клеток формировать метастазы. Результаты открывают возможность использовать уже существующий противоопухолевый препарат для определенной группы пациентов.
Исследование провели специалисты Университета Аделаиды и Онкологического исследовательского института Оливии Ньютон-Джон. Основное внимание ученые уделили miR-342 — небольшой молекуле РНК, регулирующей активность целой группы генов. Анализ показал, что низкий уровень miR-342 в сочетании с повышенной активностью сигнального пути E2F связан с более высокой вероятностью развития метастатического заболевания.
Тройно-негативный рак груди представляет особую проблему для онкологов. Его клетки не имеют рецепторов эстрогена и прогестерона и не характеризуются повышенной экспрессией HER2. Поэтому гормональная терапия и ряд таргетных препаратов, эффективных при других разновидностях рака молочной железы, здесь неприменимы. Иммунотерапия и современные таргетные методы расширили возможности лечения некоторых пациентов, однако после рецидива заболевания выбор терапии по-прежнему ограничен.
Главную опасность представляет распространение опухолевых клеток за пределы первичного очага. Такие клетки способны проникать в кровоток, достигать легких, костей и других органов и некоторое время оставаться в неактивном состоянии. Позднее часть из них начинает размножаться, образуя вторичные опухоли. Именно метастатическое заболевание становится причиной большинства смертей, связанных с раком молочной железы.
Исследователи выяснили, что miR-342 играет роль своеобразного молекулярного регулятора. Когда ее уровень снижается, путь E2F становится более активным. E2F представляет собой семейство транскрипционных факторов, участвующих в контроле клеточного цикла, репликации ДНК и деления клеток. Нарушение этого механизма может создавать условия, позволяющие ранее распространившимся опухолевым клеткам выйти из состояния покоя и начать формировать метастазы.
В доклинических моделях восстановление уровня miR-342 существенно уменьшало распространение рака груди в другие органы, включая легкие и кости. Однако непосредственное применение микроРНК в качестве лекарства связано со сложностями доставки и стабильности таких молекул в организме. Поэтому ученые проверили другой подход — воздействие на сигнальный механизм с помощью уже существующего препарата.
Для экспериментов использовали палбоциклиб — ингибитор CDK4/6, применяемый в современной онкологии преимущественно при определенных формах гормон-рецептор-позитивного HER2-негативного рака молочной железы. Препарат блокирует белки, необходимые клеткам для прохождения клеточного цикла и дальнейшего деления.
В моделях тройно-негативного рака груди с низким уровнем miR-342 палбоциклиб значительно уменьшал рост метастатических опухолей. Особенно интересным оказался эффект после того, как раковые клетки уже покинули первичную опухоль. Лечение препятствовало развитию микроскопических метастатических очагов в крупные вторичные опухоли.
Это наблюдение может изменить сам подход к применению подобных препаратов. Их потенциальная задача в данном случае заключается не столько в уменьшении первичной опухоли, сколько в подавлении клеток, уже распространившихся по организму, но еще не сформировавших опасные метастазы.
Еще одно важное следствие работы связано с персонализированной онкологией. Тройно-негативный рак груди не является единым заболеванием: опухоли с одинаковым диагнозом могут существенно различаться по генетическим и молекулярным характеристикам. Поэтому препарат, малоэффективный для всей группы пациентов, может оказаться полезным для конкретного молекулярного подтипа.
Уровень miR-342 потенциально способен стать биомаркером, позволяющим выявлять пациентов, опухоли которых особенно зависимы от пути E2F. В будущем такой анализ может помочь определить, кому лечение ингибиторами CDK4/6 принесет наибольшую пользу, и избежать назначения терапии пациентам, у которых соответствующей молекулярной уязвимости нет.
Речь пока идет о доклиническом исследовании, поэтому результаты не означают, что палбоциклиб уже может использоваться как стандартное лечение тройно-негативного рака груди. Следующий этап — проверка механизма на моделях, созданных из опухолевого материала пациентов, а затем, при подтверждении результатов, клинические испытания.
Тем не менее работа демонстрирует перспективный принцип лечения агрессивных опухолей: вместо разработки препарата с нуля можно обнаружить молекулярную слабость определенной группы раковых клеток и подобрать к ней уже существующее лекарство. Если связь между miR-342, E2F и чувствительностью к ингибиторам CDK4/6 подтвердится у пациентов, врачи могут получить новый инструмент для предотвращения или замедления метастазирования тройно-негативного рака груди.