Ученые нашли новые гены-кандидаты, связанные с наследственным раком груди и яичников

Рак груди остается одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний у женщин, однако причины его развития могут существенно различаться. У большинства пациенток опухоль возникает под влиянием сочетания возраста, гормональных факторов, образа жизни и случайных изменений в клетках. Но примерно в 5–10% случаев существенную роль играет наследственная генетическая предрасположенность, передающаяся внутри семьи.

Наиболее известными генами, связанными с наследственным раком груди и яичников, являются BRCA1 и BRCA2. Определенные патогенные варианты этих генов способны значительно повышать вероятность развития опухоли, поэтому их поиск давно входит в программы генетической диагностики пациентов из групп высокого риска. Однако BRCA1 и BRCA2 объясняют далеко не все семейные случаи заболевания.

Сегодня при обследовании людей с подозрением на наследственную форму заболевания специалисты анализируют более широкий набор генов. Тем не менее даже расширенная диагностика далеко не всегда позволяет найти генетическую причину. Исследователи из Германии решили проверить, могут ли за частью таких необъясненных случаев скрываться редкие изменения в других участках генома.

Группа ученых под руководством специалистов Института генетики человека Ганноверской медицинской школы и Института генетики человека Аугсбургского университета провела углубленный генетический анализ пациентов с раком молочной железы и яичников. Исследователей интересовали прежде всего люди, у которых заболевание выглядело наследственным, но стандартное тестирование известных генов риска не давало ответа.

В исследование были включены 134 человека с раком молочной железы, раком яичников либо сочетанием этих заболеваний. Ранее все участники прошли стандартное исследование 13 известных генов, ассоциированных с наследственной онкологической предрасположенностью, однако клинически значимой причины развития опухолей обнаружено не было.

Вместо анализа только заранее выбранных генов ученые изучили значительно более широкий массив генетической информации. Исследовались как последовательности генов, так и особенности их активности в образцах крови. Такой подход позволяет искать редкие варианты, которые могут оставаться незамеченными при стандартных диагностических панелях.

Результаты показали, что потенциально важную роль могут играть дополнительные гены, связанные с репарацией ДНК и поддержанием стабильности генома. Эти биологические процессы критически важны для защиты клетки от накопления повреждений, способных со временем привести к злокачественной трансформации.

ДНК клеток постоянно подвергается повреждениям. Их источниками могут становиться естественные процессы обмена веществ, ошибки при делении клеток, воспалительные реакции, ультрафиолетовое и ионизирующее излучение, химические вещества и другие факторы. В нормальной клетке существует сложная система обнаружения и исправления таких дефектов.

Если один из компонентов этой системы работает неправильно из-за наследственного генетического варианта, вероятность сохранения повреждений может возрастать. Постепенное накопление ошибок способно нарушать работу генов, регулирующих деление клеток, восстановление ДНК и запрограммированную клеточную гибель. Именно поэтому нарушения механизмов репарации генома давно рассматриваются как один из ключевых путей развития некоторых наследственных опухолевых синдромов.

Особый интерес ученых вызвали гены, которые ранее связывали преимущественно с редкими наследственными заболеваниями. Для развития некоторых из этих болезней человеку необходимо получить измененные копии определенного гена от обоих родителей. Новое исследование указывает на более сложную картину: в некоторых случаях наличие изменения только в одной копии гена потенциально может быть связано с повышенной восприимчивостью к раку груди или яичников.

Это важное наблюдение, однако оно пока не означает, что все обнаруженные варианты можно немедленно использовать для постановки диагноза или прогнозирования индивидуального риска. Между обнаружением статистически или биологически интересного генетического варианта и его включением в клинические рекомендации существует значительная дистанция.

Чтобы новый ген был признан достоверным геном онкологического риска, необходимо подтвердить связь на больших независимых выборках, установить частоту соответствующих вариантов среди больных и здоровых людей, исследовать семейное наследование и понять биологический механизм воздействия мутации. Необходимо также оценить пенетрантность — вероятность того, что носитель определенного генетического варианта действительно столкнется с заболеванием в течение жизни.

Именно поэтому авторы работы говорят о генах-кандидатах. Этот термин принципиально важен: исследование расширяет круг потенциально значимых генетических факторов, но не превращает каждый найденный вариант в доказанную причину рака.

Практическая проблема наследственного рака груди заключается в том, что существующая диагностика объясняет только часть подозрительных семейных случаев. По данным исследователей, четкую генетическую причину удается установить примерно у 20% людей, которые обращаются за специализированным консультированием после соответствующего отбора пациентов. У остальных семей выраженная история заболевания может присутствовать, хотя известные генетические тесты не обнаруживают объясняющей ее мутации.

На наследственную предрасположенность врачи могут обратить внимание при нескольких обстоятельствах: рак груди у нескольких близких родственников, развитие заболевания в необычно молодом возрасте, поражение обеих молочных желез, сочетание рака груди и яичников в семье, наличие нескольких связанных онкологических заболеваний у одного человека. Каждый такой признак сам по себе еще не доказывает существование наследственного синдрома, но может стать основанием для консультации медицинского генетика.

Обнаружение подтвержденного патогенного варианта имеет значение не только для самого пациента. Поскольку наследуемые генетические изменения могут передаваться следующим поколениям, результаты исследования иногда позволяют точнее оценить риски для кровных родственников. При этом интерпретация генетических тестов должна проводиться специалистами: наличие варианта риска не означает неизбежного развития рака, а отсутствие известных мутаций не гарантирует полной защиты от заболевания.

Генетический риск следует отличать от диагноза. Человек может быть носителем наследственной мутации и никогда не заболеть, поскольку на развитие опухоли воздействует множество биологических и внешних факторов. Одновременно рак груди может возникнуть у человека без известных наследственных вариантов высокого риска.

Еще одна сложность современной геномной медицины заключается в так называемых вариантах неопределенного клинического значения. Секвенирование генома обнаруживает огромное количество индивидуальных генетических различий, и далеко не для каждого из них наука способна сразу определить последствия. Чем шире становится генетическое исследование, тем больше данных приходится интерпретировать.

Решить эту проблему могут крупные национальные и международные базы геномных данных. Чем больше геномов пациентов и контрольных групп доступно исследователям, тем точнее можно оценивать редкие варианты и отличать действительно опасные изменения от безобидных особенностей человеческого генома.

Авторы исследования связывают дальнейший прогресс, в частности, с развитием масштабных проектов секвенирования, включая немецкую инициативу genomDE. Подобные программы объединяют геномные и клинические данные и могут ускорить диагностику редких и онкологических заболеваний, а в перспективе — помочь выбирать более персонализированные стратегии наблюдения и лечения.

Геномный анализ постепенно меняет само представление о наследственном раке. Вместо модели, в которой заболевание связывается с несколькими отдельными генами, формируется гораздо более сложная картина взаимодействия множества механизмов поддержания стабильности клетки. Некоторые редкие варианты могут оказывать сильное влияние, другие — лишь умеренно изменять риск, а эффект третьих способен проявляться только в сочетании с дополнительными генетическими или внешними факторами.

Для пациентов это направление исследований особенно важно потому, что существующие тесты пока оставляют значительное число семей без точного молекулярного объяснения заболевания. Расширение перечня доказанных генов риска в будущем может позволить выявлять наследственную предрасположенность у большего числа людей и точнее определять, кому необходимо усиленное медицинское наблюдение.

При этом расширение генетического тестирования требует осторожности. Чем больше генов включается в диагностические панели, тем выше вероятность обнаружить изменения, клиническое значение которых пока неизвестно. Поэтому задача современной медицинской генетики состоит не просто в накоплении геномных данных, а в установлении того, какие именно варианты действительно меняют риск заболевания и насколько существенно они это делают.

Исследование немецких ученых показывает, что часть пока необъясненных семейных случаев рака груди и яичников действительно может быть связана с редкими наследственными нарушениями механизмов восстановления ДНК и сохранения стабильности генома. Если связь новых генов-кандидатов будет подтверждена в более крупных исследованиях, существующие диагностические панели могут со временем расшириться.

Это потенциально позволит точнее определять индивидуальный наследственный риск, раньше начинать специализированное наблюдение и принимать профилактические решения на основании более полной генетической картины. Однако найденные гены-кандидаты еще требуют дополнительной клинической проверки, поэтому результаты работы следует рассматривать прежде всего как важный этап поиска неизвестных причин наследственного рака груди и яичников, а не как появление нового готового диагностического теста.